Antialérgico 91

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Antecedentes de la técnica En los últimos años, un número creciente de personas han experimentado aparición de un síntoma alérgico (s) causada por el polen específico (s), alimentos (s), etc., y esto ha convertido en un objeto de preocupación pública. Como resultado, el desarrollo de un agente anti-alérgico o alimentos para la mitigación de un síntoma alérgico inicio sigue siendo un objeto de gran interés. Mientras tanto, los métodos terapéuticos para los síntomas alérgicos se dividen generalmente en terapias de esteroides basados ​​en, por ejemplo, la administración de una hormona esteroide, y terapias no esteroideos que emplean un agente anti-histamínica o similares. De éstos, las terapias de esteroides son muy eficaces para la mitigación de los síntomas alérgicos. Sin embargo, la administración de un esteroide durante un largo período de tiempo puede causar efectos secundarios adversos tales como osteoporosis, cataratas, y la trombosis. El mecanismo de aparición de los síntomas alérgicos ya se ha dilucidado. Específicamente, los granulocitos, tales como basófilos y mastocitos contienen mediadores químicos tales como histamina. Cuando un sitio específico de las superficies de tales granulocitos es estimulada por un antígeno, la degranulación se produce, por lo que los mediadores químicos son liberados al exterior de las células. Los mediadores químicos liberados de este modo inducen síntomas de alergia como estornudos, snivel, lagrimeo, dermatitis y asma. Dado que el mecanismo de inicio de los síntomas alérgicos se ha dilucidado,, además de la reducción en el nivel de IgE, se han hecho intentos para descubrir un medicamento para la terapia no esteroide de, por ejemplo, extractos de productos naturales. Tales fármacos inhiben la desgranulación de los mastocitos y basófilos, que de otro modo ocurrir a través de la unión de IgE a una alta afinidad de IgE receptor (FCRI) expresados ​​en la superficie de mastocitos y basófilos y la posterior reticulación por un antígeno. Ejemplos de tales fármacos incluyen - o y-mangostin, que está presente en un extracto de cáscara de mangostán (ver Documento de Patente 1) epigalocatequina-3-O-galatos presentes en los extractos de té (ver Documento No Patente 1) un sulochrin derivado de benzofenona que es producida por el hongo Oospora como una especie de hongo (ver Documento de Patente 2) un forskolina diterpeno que se extrae de una planta de Perilla (ver Documento de Patente 3) y un phenylpropanoid extraído de raíces secas de a. galanga (Tailandia) (véase el Documento No Patente 2). Documento de Patente 1: Documento de Patente 2: Documento de Patente 3: Documento No Patente 1: Maeda et al, The Journal of Immunology (2004), vol. 172, pp.4486-4492 Documento No Patente 2: Yoshikawa et al. Informe de investigación (2002 - 2003), de alta tecnología del Proyecto Centro de Investigación, Ministerio de Educación, Cultura, Deportes, Ciencia y Tecnología - Japón - Pharmacognosy-, componentes anti-alérgicas en drogas naturales de Tailandia Khaa, en línea, abril de 2004, Farmacéutica de Kyoto Universidad. recuperado: 2 de agosto de 2005 Divulgación Internet de la invención Problemas a resolver por la invención agentes antialérgicos convencionales tienen inconvenientes tales como la eficacia anti-alérgica insatisfactoria y los efectos secundarios adversos. Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar un agente anti-alérgico novela. Medios para resolver los problemas de inhibición de la desgranulación de mastocitos o basófilos, que de otro modo ocurrir incluso después de la unión de un anticuerpo IgE a FccRI, conduce directamente a la mitigación de los síntomas alérgicos. El grado de inhibición de la desgranulación de tales células puede determinarse por - hexosaminidase como un índice (LB Schwartz, KF Austen, y SI Wasserman, liberación inmunológica de beta-hexosaminidasa y beta-glucuronidasa a partir de mastocitos de rata purificadas serosas, J. Immunol. , (1979) 123: p.1445-1450 y Documento 2 no de patente). Por lo tanto, los presentes inventores han estudiado la inhibición de la desgranulación de basófilos mediante el uso de compuestos de naftoquinona como sustancias de prueba, y han evaluado el efecto de inhibición basado en la actividad inhibitoria de liberación - hexosaminidase y 50 - hexosaminidase liberar concentración inhibitoria (IC 50). Como resultado, los inventores han encontrado que los compuestos de naftoquinona específicos exhibe un potente efecto inhibidor de la desgranulación y sirve como un agente anti-alérgico útil. De acuerdo con ello, la presente invención proporciona un agente antialérgico que contiene, como ingrediente activo, 2-amino-3-carboxi-1,4-naftoquinona y una sal del mismo. Efectos de la invención El compuesto de naftoquinona de la presente invención, que presentan un potente efecto inhibidor de la desgranulación, es agentes antialérgicos útiles. Breve descripción de los dibujos La Fig. valores de liberación - hexosaminidase 1 por ciento cuando se administró ACNQ. Higo. valores de liberación - hexosaminidase 2 por ciento cuando se administró DHNA. Higo. 3 Las cantidades de Evans fugas azul para aurículas del oído inducida por reacción entre PCA grupo administrado-ACNQ (Ejemplo 7) grupo administrado Na-CMC (Ejemplo Comparativo 4), y el grupo de no inducida por PCA (Ejemplo Comparativo 5) (P0,05, t-test, la comparación con el grupo control (grupo administrado-Na CMC (Ejemplo comparativo 4). Mejores modos de llevar a cabo la invención la presente invención se describirá a continuación en detalle. el ingrediente activo del agente anti-alérgica de acuerdo con la presente invención es 2-amino-3-carboxi-1,4-naftoquinona (ACNQ). el ingrediente más arriba en la forma de sal es preferiblemente una sal farmacéuticamente aceptable o una sal aceptable en alimentos. Ejemplos de la sal incluyen sales de un metal alcalino tal como sodio, potasio, o sales de litio de un metal alcalinotérreo tal como calcio, magnesio o manganeso y sales de agregado-ácido, tales como clorhidratos y sulfatos. ACNQ que se sabe que es compuesto que puede estimular el crecimiento de las bifidobacterias, es altamente materiales seguros (el compuesto anteriormente mencionado naftoquinona, que presentan un potente efecto desgranulación de prevención y tiene una alta seguridad, es útil como agente anti-alérgico. Ejemplos de síntomas alérgicos se dirige la presente invención incluyen la rinitis alérgica, dermatitis alérgica, asma, estornudos, sniffling, lagrimeo y comezón. El agente antialérgico según la presente invención se puede usar como es o mezclado con otro farmacéutica o cualquier portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, para producir con ello un producto farmacéutico de una forma deseada. Alternativamente, el agente anti-alérgica de acuerdo con la presente invención se puede incorporar en un alimento, y el producto puede ser usado como un alimento anti-alérgico, en particular un alimento etiquetado como la mitigación de un síntoma alérgico. No se impone limitación particular sobre el contenido de ingrediente del producto farmacéutico o de alimentos. Sin embargo, en general, el contenido es preferiblemente de 0,01 a 100 en peso., Más preferiblemente de 0,1 a 50 en peso. El agente antialérgico de la presente invención puede ser producido a través de cualquier método de producción generalmente empleado en la producción del producto farmacéutico o de alimentos. Específicamente, el agente de la invención puede ser producido a través de la mezcla directamente los ingredientes para la dispersión y la formación en un producto de una forma deseada. En la producción de la misma, un aditivo (por ejemplo un vehículo o un diluyente), que es aceptable para usar en el producto farmacéutico o alimento puede ser utilizado. Ejemplos específicos de los mismos incluyen disolventes, solubilizantes, agentes de tonicidad, conservantes, antioxidantes, vehículos, aglutinantes, lubricantes, emulsionantes, y estabilizadores. El agente anti-alérgico se puede administrar por vía oral o parenteral, por ejemplo, por vía intramuscular, subcutánea, intravenosa, intraperitoneal, o por vía cutánea. Los ejemplos de la forma de dosificación del agente incluyen medicamentos orales, gotas para los ojos, inyecciones, pomadas, cremas y supositorios. Ejemplos de fármacos orales incluyen comprimidos, gránulos, gránulos finos, cápsulas duras, cápsulas blandas, polvos, pastillas, líquidos y perorales. Los ejemplos de los alimentos anti-alérgicas incluyen caramelos, pastillas, goma de mascar, tabletas, cápsulas, refrigerantes, dulces, dulces frías, productos lácteos, pan, alimentos arroz, cereales y productos cárnicos. No se impone limitación particular en la dosis o la cantidad de admisión del agente anti-alérgica de acuerdo con la presente invención, pero la dosis diaria del agente (tal como se reduce a el ingrediente mencionado anteriormente) es preferiblemente de 0,005 a 500 mg por adulto. Ejemplos En los Ejemplos, el grado de desgranulación de las células se evaluó mediante la determinación de la actividad - hexosaminidase. En un procedimiento específico, las células se suspendieron basófilos como (RBL-2H3, Ciencia Laboratory Banco de Recursos Humanos) en una de Dulbecco modificado Eagles medio (DMEM, producto de Gibco) que contiene un suero de ternera fetal 10, y la suspensión se incubó durante la noche a 37 ° C en una placa de 96 pocillos (2.510 5 células / ml) en presencia de 0,1 g / ml anti-dinitrofenilo (DNP) de anticuerpos - IgE (producto de Sigma). Las células basófilos como tratados de esta forma (RBL-2H3) se lavaron con tampón fosfato (PBS) y se incubaron adicionalmente a 37ºC durante 30 minutos en presencia de cada sustancia de ensayo (Ejemplos 1 a 6 y Ejemplos Comparativos 1 a 3) a una concentración predeterminada. Las concentraciones a las que se realizó la incubación fueron 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, y 0,5 M (ACNQ) 20, 30, 40, 60, y 80 M (DHNA) 60, 70, 80, 90, y 100 M (2- metil-1,4-naftoquinona (vitamina K3)) 10, 20, 30, 40, y 50 M (4-amino-2-metil-1-naftol (vitamina K5)) 10, 20, 30, 40, y 50 M (1,4-naftoquinona) 3, 4, 5, 6, y 7 M (2-amino-3-cloro-1,4-naftoquinona) 50 y 100 M (vitamina K1) 25, 50, y 100 M ( la vitamina K2) y 50 y 100 M (1,3-naftalendiol). Las células basófilos como incubadas de esta forma (RBL-2H3) se lavaron con PBS, y se incubaron adicionalmente a 37ºC durante una hora en presencia de 1-g / ml de DNP-BSA (producto de SSL). Después de la terminación de la incubación, un sobrenadante se recuperó de cada pocillo, y se determinó la actividad de - hexosaminidase contenida en cada sobrenadante. La actividad de - hexosaminidase restante en las células también se determinó mediante la solubilización de las células restantes con 0,1 polioxietileno (10) octilfenil éter / DMEM. Cada uno de los sobrenadantes obtenidos de este modo y líquidos de células solubilizado se añadió a una placa de 96 pocillos (50 L / pocillo), y 2 mM de p-nitrofenil N-acetil - D-glucosaminida (producto de Sigma) que sirve como se añadió un sustrato al mismo (50 L / pocillo). Después de la incubación a 37ºC durante dos horas, un supresor de (1 M Tris, pH: 9,0) se añadió a esto (150 L / pocillo), y la absorbancia a 415 nm se midió por medio de un lector de placas. Para evaluar la desgranulación, la liberación por ciento - hexosaminidase () se calculó a través de la siguiente fórmula: Porcentaje - hexosaminidasa liberar 100 OD 415 de sobrenadante / (OD 415 de OD sobrenadante 415 de las células solubilizadas). Se determinó la actividad - hexosaminidase de sobrenadante como se describe anteriormente. Se midió la actividad - hexosaminidase de un sobrenadante de células basófilos como (RBL-2H3) incubadas en presencia de cada una de las sustancias de ensayo de los Ejemplos 1 a 6 y Ejemplos Comparativos 1 a 3), con lo 50 - hexosaminidase liberar concentración inhibitoria ( IC 50) se calculó. En los Ejemplos 1 y 2, 2-amino-3-carboxi-1,4-naftoquinona (ACNQ) y 1,4-dihidroxi-2-naftoico (DHNA, producto de Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) se empleó como prueba sustancias. A través del procedimiento anteriormente mencionado, se determinó la actividad - hexosaminidase, y se realizaron pruebas de inhibición de liberación - hexosaminidase. En los Ejemplos 3 a 6, la vitamina K3 (2-metil-1,4-naftoquinona, producto de Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), vitamina K5 (4-amino-2-metil-1-naftol, producto de Wako Pure Chemical se emplearon Industries, Ltd.), 1,4-naftoquinona (producto de Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), y 2-amino-3-cloro-1,4-naftoquinona (producto de Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) como sustancias de ensayo. A través del procedimiento anteriormente mencionado, se realizaron pruebas de inhibición de la liberación - hexosaminidase. En los Ejemplos Comparativos 1 a 3, la vitamina K1 (phylloquione, producto de Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), vitamina K2 (menaquinona, producto de Sigma), y 1,3-naftalendiol (producto de Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) fueron empleados como sustancias de ensayo. A través del procedimiento anteriormente mencionado, se realizaron pruebas de inhibición de la liberación - hexosaminidase. Como se muestra en las Figs. 1 y 2, cada uno por ciento de liberación - hexosaminidase fue suprimida a aproximadamente 20 que de cada muestra que no contiene sustancia de ensayo (0 M), cuando el 2-amino-3-carboxi-1,4-naftoquinona (ACNQ) (Ejemplo 1) concentración era 0,4 M, y 1,4-dihidroxi-2-naftoico (DHNA) (Ejemplo 2) fue de 60 M. la Tabla 1 muestra 50 - hexosaminidase liberar concentraciones inhibitorias (IC 50) de las sustancias de ensayo (ejemplos 1 a 6 y Comparado Ejemplos 1 a 3). Entre las sustancias de ensayo, 2-amino-3-carboxi-1,4-naftoquinona (ACNQ) exhibió una actividad extraordinariamente potente, con IC 50 siendo 0,25 M (0,0545 g / ml). 2-Amino-3-cloro-1,4-naftoquinona exhibió una CI50 de 6,8 M (1,4 g / ml), 4-amino-2-metil-1-naftol (vitamina K5) y 1,4-naftoquinona exhibió una IC 50 de aproximadamente 30 M (6,1 y 4,7 g / ml, respectivamente), y 1,4-dihidroxi-2-naftoico (DHNA) y 2-metil-1,4-naftoquinona (vitamina K3) exhibieron un IC 50 de sobre 50 M (8,2 y 11,5 g / ml, respectivamente). Documento no patente 1 describe que galatos de epigalocatequina, algunos de los cuales tiene un grupo O-metilo y algunos de los cuales son componentes del té, presenta un efecto de inhibición de la desgranulación. En el documento, el efecto de inhibición de la desgranulación se evalúa sobre la base de la liberación de histamina, y una concentración de M resultados 105.8 (50 g / ml) en la inhibición de 50 por ciento. Documento no patente 2 da a conocer que tranilast (N - (3,4-dimetoxicinamoil) antranílico) y fumarato de ketotifeno (4- (1-metil-4-piperidilideno-4H-benzo4,5-cyclohepta1,2-b-thiophen - 10 (9H) ona fumarato de hidrógeno), que son sintéticos agentes antialérgicos, exhiben IC 50 a basófilos como las células (RBL-2H3) de 492 M (161 g / ml) y 214 M (91 g / ml), respectivamente. por lo tanto, los ingredientes activos de la presente invención exhiben un efecto notablemente potente inhibidor de la desgranulación. IC 50 de sustancias de ensayo en la liberación - hexosaminidase ratones ICR prueba de inhibición (hembra, 6 semanas de edad) fueron criados y preliminarmente agrupadas en las siguientes tres grupos tales que estos grupos tenían el mismo peso corporal medio: grupo 1, 0,5 carboxi-metil-celulosa (CMC) de sodio-administrados grupo (Ejemplo comparativo 4) grupo 2, ACNQ (100 g / kg) administrados por la OMPI grupo (Ejemplo 7) y el grupo 3, PCA-no inducida grupo (Ejemplo comparativo 5). Grupos 1 y 2 cada incluía 8 ratones, y el grupo 3 incluye 4 ratones. grupo 1 (grupo administrado de sodio-CMC) sirvió como grupo de control con respecto al grupo 2 (grupo ACNQ-administrado). Para cada uno de los ratones ICR de los Grupos 1 y 2, un anticuerpo anti-DNP-IgE (100 ng / cuerpo) se administró por vía intradérmica a través de un pabellón auricular del oído. En lugar del anticuerpo anti-DNP-IgE, solución salina fisiológica se administró de una manera similar a cada uno de los ratones ICR de Grupo 3. Veintitrés horas después de la administración del anticuerpo anti-DNP-IgE a través de la aurícula oído, 0,5 CMC acuosa solución de sodio (sustancia de ensayo) se administró por vía oral a cada uno de los ratones ICR de los Grupos 1 y 3, mientras que ACNQ (sustancia de ensayo) la suspensión en solución de sodio 0,5 acuosa CMC se administró por vía oral a cada uno de los ratones ICR de Grupo 2. Posteriormente, una horas después de la administración de cada sustancia de ensayo, con destino a DNP BSA (0,25 mg / cuerpo) que sirve como un antígeno y azul de Evans se les administró por vía intravenosa a cada uno de los ratones ICR de los Grupos 1 a 3, para inducir de ese modo PCA. Treinta minutos después de la inducción de la ACP, los ratones ICR de los Grupos 1 a 3 fueron sacrificados, y las aurículas se cortaron las orejas de los ratones. Las aurículas corte del oído obtenidos a partir de los grupos se incubaron durante la noche a 37ºC en presencia de hidróxido de potasio 1 N, y azul de Evans se extrajo a partir del producto de la incubación con un ácido fosfórico de acetona-0,5 N (13: 5) mezcla. La absorbancia de cada extracto a 620 nm se determinó, para calcular de este modo el nivel de azul de Evans filtrado a la aurícula oído. Higo. 3 muestra los niveles de Evans Blue el grupo administrado-ACNQ (Ejemplo 7), el grupo administrado en sodio CMC (grupo de control, el Ejemplo Comparativo 4), y el grupo de no inducida por PCA (Ejemplo Comparativo 5). The Blue Evans del grupo administrado-ACNQ (Ejemplo 7) se redujo significativamente en comparación con la del grupo administrado de sodio-CMC (Ejemplo Comparativo 4), indicando que ACNQ suprime reacción PCA.