Cardizem 70

+

Cardizem (Diltiazem clorhidrato) - Advertencias y Precauciones Advertencias conducción cardiaca. Diltiazem prolonga los períodos refractarios del nodo AV sin prolongar significativamente el tiempo de recuperación del nódulo sinusal, excepto en pacientes con síndrome del seno enfermo. Este efecto rara vez puede resultar en la frecuencia cardíaca anormalmente lenta (sobre todo en pacientes con síndrome del seno enfermo) o bloqueo AV de segundo o tercer grado (13 de 3290 pacientes o 0.40). El uso concomitante de diltiazem con beta-bloqueantes o la digital puede resultar en efectos aditivos sobre la conducción cardíaca. Un paciente con angina Prinzmetals períodos desarrollados de asistolia (de 2 a 5 segundos) después de una dosis única de 60 mg de diltiazem (ver REACCIONES ADVERSAS). Insuficiencia cardíaca congestiva. Aunque el diltiazem tiene un efecto inotrópico negativo en preparaciones aisladas de tejidos animales, los estudios hemodinámicos en seres humanos con función ventricular normal no han mostrado una reducción en el índice cardiaco ni efectos negativos consistentes sobre la contractilidad (dp / dt). Un estudio agudo de diltiazem oral en pacientes con deterioro de la función ventricular (fracción de eyección 24 6) mostró una mejora en los índices de función ventricular sin disminución significativa en la función contráctil (dp / dt). El empeoramiento de la insuficiencia cardíaca congestiva ha sido reportado en pacientes con deterioro preexistente de la función ventricular. La experiencia con el uso de diltiazem en combinación con bloqueadores beta en pacientes con función ventricular alterada es limitado. Se debe tener precaución cuando se utiliza esta combinación. Hipotensión. Las disminuciones en la presión arterial asociada con la terapia de diltiazem en ocasiones puede resultar en hipotensión sintomática. Lesión aguda hepática. elevaciones leves de las transaminasas con y sin elevación concomitante de la fosfatasa alcalina y bilirrubina se han observado en los estudios clínicos. Dichas elevaciones fueron generalmente transitorios y resuelven frecuentemente incluso con el tratamiento continuado diltiazem. En raras ocasiones, se han observado elevaciones significativas de enzimas como la fosfatasa alcalina, LDH, SGOT, SGPT, y otros fenómenos compatibles con el daño hepático agudo. Estas reacciones tendieron a ocurrir poco después de la iniciación de la terapia (de 1 a 8 semanas) y han sido reversibles al suspender la terapia con medicamentos. La relación de diltiazem es incierta en algunos casos, pero probable en algunos (ver Precauciones). PRECAUCIONES clorhidrato de Diltiazem es extensamente metabolizada por el hígado y se excreta por los riñones y en la bilis. Al igual que con cualquier fármaco administrado durante períodos prolongados, parámetros de laboratorio de la función renal y hepática deben controlarse a intervalos regulares. El fármaco debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal o hepática deteriorada. En subaguda y estudios en perros y ratas crónicas diseñados para producir toxicidad, altas dosis de diltiazem se asociaron con daño hepático. En estudios especiales subagudos hepáticas, las dosis orales de 125 mg / kg y mayores en las ratas se asociaron con cambios histológicos en el hígado que fueron reversibles cuando el fármaco se suspendió. En los perros, las dosis de 20 mg / kg también se asociaron con alteraciones hepáticas sin embargo, estos cambios fueron reversibles con la administración continuada. eventos dermatológicos (ver Reacciones adversas) pueden ser transitorios y pueden desaparecer a pesar del uso continuado de diltiazem. Sin embargo, también se han reportado con poca frecuencia erupciones cutáneas que evolucionan hacia el eritema multiforme y / o dermatitis exfoliativa. En caso de que persista una reacción dermatológica, el fármaco debe interrumpirse. Debido al potencial de efectos aditivos, precaución y un ajuste cuidadoso están garantizados en los pacientes que recibieron diltiazem concomitantemente con otros agentes que se sabe afectan la contractilidad y / o conducción cardiaca (ver Advertencias). Los estudios farmacológicos indican que puede haber efectos aditivos en la prolongación de la conducción AV al utilizar betabloqueantes o digitálicos concomitantemente con diltiazem (ver Advertencias). Al igual que con todos los medicamentos, se debe tener cuidado al tratar a pacientes con múltiples medicamentos. Diltiazem es a la vez un sustrato y un inhibidor de la P-450 3A4 sistema de enzima citocromo. Otros fármacos que son sustratos específicos, inhibidores o inductores de este sistema enzimático pueden tener un impacto significativo en el perfil de eficacia y de efectos secundarios de diltiazem. Los pacientes que toman otros fármacos que son sustratos del CYP450 3A4, especialmente en pacientes con insuficiencia renal y / o hepática, pueden requerir un ajuste de dosis al iniciar o interrumpir el diltiazem administrado concomitantemente con el fin de mantener los niveles óptimos de sangre terapéuticos. Anestésicos. La depresión de la contractilidad cardíaca, conductividad, y automaticidad, así como la dilatación vascular asociada con anestésicos pueden ser potenciados por los bloqueadores de los canales de calcio. Cuando se usa de forma concomitante, anestésicos y bloqueadores de calcio se ajustará cuidadosamente. Las benzodiazepinas. Los estudios demostraron que el diltiazem aumentó el AUC de midazolam y triazolam por 3 a 4 veces y la Cmax en 2 veces, en comparación con el placebo. La vida media de eliminación de midazolam y triazolam también aumentó (de 1,5 a 2,5 veces) durante la coadministración con diltiazem. Estos efectos farmacocinéticos observados durante la administración concomitante de diltiazem pueden provocar un aumento de los efectos clínicos (por ejemplo, sedación prolongada) tanto de midazolam y triazolam. Bloqueadores beta. Los estudios nacionales controlados y no controlados sugieren que el uso concomitante de diltiazem y beta-bloqueantes es generalmente bien tolerado, pero los datos disponibles no son suficientes para predecir los efectos del tratamiento concomitante en pacientes con disfunción ventricular izquierda o anomalías de la conducción cardíaca. La administración de diltiazem concomitantemente con propranolol en cinco voluntarios normales resultó en un aumento de los niveles de propranolol en todas las materias y la biodisponibilidad del propranolol aumentó aproximadamente 50. En vitro. propranolol parece ser desplazados de sus sitios de unión de diltiazem. Si la terapia de combinación se inicia o se retira junto con propranolol, un ajuste en la dosis de propranolol puede estar justificada (ver Advertencias). La buspirona. En nueve sujetos sanos, diltiazem aumentó significativamente el AUC buspirona 5,5 veces y Cmax de 4,1 veces en comparación con el placebo significa. La T y T max de la buspirona no se vieron afectados significativamente por el diltiazem. efectos mejorada y aumento de la toxicidad de la buspirona puede ser posible durante la administración concomitante con diltiazem. ajustes de dosis posteriores pueden ser necesarios durante la administración conjunta, y deben basarse en la evaluación clínica. Carbamazepina. La administración concomitante de diltiazem con carbamazepina se ha informado que el resultado de los niveles séricos elevados de la carbamazepina (40-72 aumento), resultando en la toxicidad en algunos casos. Los pacientes que reciben estos fármacos simultáneamente deben ser monitorizados para detectar una posible interacción de drogas. La cimetidina. Un estudio realizado en seis voluntarios sanos ha mostrado un aumento significativo en los niveles máximos de plasma de diltiazem (58) y el área bajo la curva (53) después de un curso de 1-semanas de cimetidina a 1200 mg por día y una dosis única de diltiazem 60 mg. Ranitidina produjo aumentos menores, no significativos. El efecto puede estar mediado por la inhibición de la cimetidina citocromo hepático P-450, el sistema de enzima responsable del metabolismo de primer paso de diltiazem conocidos. Los pacientes que están recibiendo terapia con diltiazem deben ser controlados cuidadosamente por un cambio en el efecto farmacológico al iniciar y suspender la terapia con cimetidina. Un ajuste en la dosis de diltiazem puede estar justificada. La clonidina. La bradicardia sinusal que resulta en la inserción de marcapasos hospitalización y ha sido reportado en asociación con el uso de la clonidina concurrentemente con diltiazem. Controlar la frecuencia cardíaca en pacientes tratados con diltiazem concomitante y la clonidina. La ciclosporina. Una interacción farmacocinética entre diltiazem y ciclosporina se ha observado durante los estudios realizados en pacientes con trasplante renal y cardíaco. En los receptores de trasplante renal y cardíaco, una reducción de la dosis de ciclosporina de 15 a 48 fue necesario para mantener las concentraciones de ciclosporina valle similares a los observados antes de la adición de diltiazem. Si estos agentes se administran simultáneamente, las concentraciones de ciclosporina deben ser controlados, especialmente cuando se inicia la terapia diltiazem, ajustarse o suspenderse. El efecto de la ciclosporina sobre las concentraciones plasmáticas de diltiazem no ha sido evaluado. Digital. La administración de diltiazem con digoxina en 24 sujetos sanos de sexo masculino aumento de las concentraciones plasmáticas de digoxina, aproximadamente 20. Otro investigador encontró ningún aumento en los niveles de digoxina en 12 pacientes con enfermedad arterial coronaria. Dado que no han sido contradictorios los resultados respecto al efecto de los niveles de digoxina, se recomienda un seguimiento de los niveles de digoxina al iniciar, ajustar y suspender el tratamiento diltiazem para evitar un posible exceso o defecto de digitalización (ver Advertencias). Quinidina. Diltiazem aumenta significativamente el AUC (0) de la quinidina por 51, T 36, y disminuye su CL oral de 33. Seguimiento de los efectos adversos quinidina puede estar justificada la cual se ajustó en consecuencia. La rifampicina. La administración conjunta de rifampicina con diltiazem rebajado las concentraciones plasmáticas de diltiazem a niveles indetectables. La coadministración de diltiazem con rifampicina o cualquier conocido inductor del CYP3A4 debe evitarse siempre que sea posible, y la terapia alternativa considerada. Las estatinas. El diltiazem es un inhibidor del CYP3A4 y se ha demostrado que aumenta significativamente el AUC de algunas estatinas. El riesgo de miopatía y rabdomiólisis con estatinas metabolizadas por CYP3A4 puede incrementarse con el uso concomitante de diltiazem. Cuando sea posible, utilice una estatina no metabolizada por CYP3A4 junto con diltiazem lo contrario, los ajustes de dosis para ambos diltiazem y la estatina se debe considerar junto con una estrecha vigilancia para detectar signos y síntomas de cualquier estatina relacionados con los eventos adversos. En un voluntario sano estudio cruzado (N10), co-administración de una única dosis de 20 mg de simvastatina en el extremo de un régimen de 14 días con 120 mg BID diltiazem SR dado lugar a un aumento de 5 veces en la media de AUC simvastatina frente a simvastatina solo. Los sujetos con un aumento de las exposiciones medias en estado estacionario de diltiazem mostraron un mayor aumento veces en la exposición de simvastatina. simulaciones por ordenador muestran que a una dosis diaria de 480 mg de diltiazem, un 8 a 9 veces media aumento en el AUC de simvastatina se puede esperar. Si se requiere la co-administración de simvastatina con diltiazem, limitar las dosis diarias de simvastatina a 10 mg y diltiazem a 240 mg. En una etiqueta de diez sujeto aleatorizado, abierto, de 4 vías estudio cruzado, co-administración de diltiazem (120 mg BID diltiazem SR durante 2 semanas) con una dosis única de 20 mg de lovastatina resultó en de 3 a 4 veces mayor en el AUC media y la lovastatina C máx frente lovastatina sola. En el mismo estudio, no hubo ningún cambio significativo en la dosis única de 20 mg de pravastatina AUC y la C máx durante la administración concomitante de diltiazem. los niveles plasmáticos de diltiazem no se vieron afectados significativamente por la lovastatina o pravastatina. Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad Un estudio de 24 meses en ratas a niveles de dosis orales de hasta 100 mg / kg / día, y un estudio de 21 meses en ratones en dosis orales de hasta 30 mg / kg / día mostró hay evidencia de carcinogenicidad. Tampoco hubo respuesta mutagénica in vitro o in vivo en ensayos de células de mamífero in vitro o en bacterias. No se observó ninguna evidencia de alteración de la fertilidad en un estudio realizado en ratas macho y hembra a dosis orales de hasta 100 mg / kg / día. Categoría C. Estudios de reproducción han llevado a cabo en ratones, ratas y conejos. La administración de dosis que van de cinco a diez veces mayor (en mg / kg) que la dosis terapéutica diaria recomendada se ha traducido en embrión y letalidad fetal. Estas dosis, en algunos estudios, han sido descritas como causantes de anomalías esqueléticas. En los estudios perinatales / posnatal, hubo una mayor incidencia de muertes fetales a dosis de 20 veces la dosis humana o mayor. No hay estudios bien controlados en mujeres embarazadas, por lo tanto, el uso de diltiazem en mujeres embarazadas sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. El diltiazem se excreta en la leche humana. Un informe sugiere que las concentraciones en la leche materna pueden aproximarse a los niveles séricos. Si el uso de diltiazem se considera esencial, un método alternativo de alimentación infantil debe ser instituido. No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos. Los estudios clínicos de diltiazem no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes. En general, la dosis para un paciente anciano debe ser cauteloso, que suele comenzar en el extremo inferior del rango de dosificación, lo que refleja la mayor frecuencia de disminución hepática, renal o cardíaca, y de enfermedades concomitantes u otra terapia con medicamentos. Última actualización: 21/05/2013