Digoxina 105

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La función renal, el tratamiento con digoxina, y la insuficiencia cardíaca Resultados: La evidencia del Grupo de Intervención de prueba digoxina Michael G. Shlipak. Gracia L. Smith. Saif S. Rathore. Barry M. Massie y Harlan M. Krumholz de las secciones de Medicina Interna General y Cardiología, Centro Médico de Veteranos de San Francisco, y los Departamentos de Medicina, Epidemiología y Bioestadística de la Universidad de California, San Francisco, San Francisco, California y la Sección de de Medicina Cardiovascular, Departamento de Medicina interna, y la Sección de Políticas de Salud y Administración, Departamento de Epidemiología y Salud Pública, Escuela Universitaria de Medicina de Yale, New Haven, Connecticut correspondencia con el Dr. Michael G. Shlipak, Sección general Internal Medicine, VA Medical Center (111A1), 4150 Clemente Street, San Francisco, CA 94121. Teléfono: 415-221-4810 x3377 Fax: 415-379-5573 E-mail: shlipitsa. ucsf. edu Recibido para su publicación el 17 de febrero de 2004. Aceptado para su su publicación el 21 de mayo de 2004. Resumen RESUMEN. La disfunción renal es una complicación frecuente en los pacientes con insuficiencia cardíaca, pero su asociación con los resultados clínicos no se ha caracterizado completamente. Se evaluó la asociación de la tasa de filtración glomerular (TFG) con la supervivencia de la insuficiencia cardíaca y el efecto de la digoxina en los resultados de la insuficiencia cardíaca en los estratos TFG. Un análisis secundario del estudio Grupo de Intervención de la digital se llevó a cabo de 6800 pacientes ambulatorios con insuficiencia cardiaca sistólica. La función renal se clasifica como IFG estimado (expresado en ml / min por 1,73 m2). Todas las causas de mortalidad (quiere decir, 3 años) era inversamente proporcional a la tasa de filtración glomerular (TFG 50 ml / min por 1,73 m 2. El efecto de la digoxina no fue diferente según el nivel de la función renal. La disfunción renal (1) es común en las personas con el corazón fracaso y puede complicar la terapia de la insuficiencia cardíaca. Aunque la disfunción renal se ha asociado con una mayor mortalidad insuficiencia cardíaca en varios estudios, estos análisis han entrado en conflicto en cuanto a la naturaleza de la asociación. Algunos estudios que encontraron que la función renal se asoció con la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca evaluada la función renal como una variable continua, lo que implica un riesgo de mortalidad constante y gradual en todo el espectro de la creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) (2,3). Otros investigadores ya sea la función renal dichotomized (4,5) o evaluó su asociación con resultados de insuficiencia cardíaca a través de los cuartiles (6,7) y se encontró aumento del riesgo de mortalidad sólo entre los pacientes con insuficiencia cardíaca con FG 60 ml / min. Aunque estos estudios han acordado que la función renal es un factor determinante de la supervivencia en el contexto de la insuficiencia cardíaca, sigue siendo sin resolver si la asociación de la función renal con la mortalidad se clasifica y continua a través de una amplia gama de la función renal o más bien comienza por debajo de un umbral particular de la disfunción renal. La disfunción renal también complica el manejo de la insuficiencia cardíaca, sin embargo, la eficacia de los tratamientos para la insuficiencia cardíaca no ha sido bien estudiado en el contexto de la insuficiencia renal crónica (IRC) y rara vez abordado por las guías de insuficiencia cardíaca actual (811). Este problema es de particular preocupación por el uso de la terapia digoxina porque su aclaramiento varía linealmente con la tasa de filtración glomerular, lo que indica que su seguridad y eficacia pueden variar sobre la base de la función renal (1215). El potencial de una interacción entre el tratamiento con digoxina y la TFG se vio reforzada por nuestro reciente hallazgo de que digoxins eficacia parece variar en función de las concentraciones de digoxina en suero de los pacientes (16). Para abordar estas cuestiones, se realizó un análisis utilizando datos recogidos como parte de la (DIG) de prueba, un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo que investigó la eficacia de la digoxina en pacientes ambulatorios estables con la New York Heart Association (Grupo de Intervención de la digital NYHA) insuficiencia cardiaca de clase II a III (17). Como el mayor ensayo clínico de los pacientes con insuficiencia cardiaca moderada o severa, el estudio DIG ofrece una cohorte ideal, en el que para evaluar la asociación entre la función renal y la supervivencia de la insuficiencia cardíaca y para comparar la eficacia de la digoxina en todos los niveles de la función renal. Materiales y Métodos de prueba DIG base de datos y diseño del estudio Se obtuvo una copia de uso público de la base de datos del estudio DIG desde el Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y la Sangre. El estudio DIG inscrito individuos que tenían insuficiencia cardiaca estable y fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) y 45 estaban en ritmo sinusal para evaluar la eficacia del tratamiento con digoxina. Los participantes fueron asignados al azar a la digoxina o placebo en uno de 302 centros en los Estados Unidos o Canadá entre agosto de 1991 y febrero de 1993 y un seguimiento a través de la conclusión del estudio DIG en diciembre de 1995 (17). Un algoritmo basado en la edad, los niveles de género, peso, y creatinina determinado las dosis de digoxina o placebo (18). Los resultados principales del ensayo encontró que la digoxina no tuvo ningún efecto sobre la mortalidad, pero sí proporcionó una reducción en el criterio de valoración combinado secundaria de todas las causas de mortalidad más hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (17). Todos los participantes en el ensayo DIG fueron elegibles para su inclusión en nuestro análisis cuando tenían niveles de creatinina en suero medidos al inicio del estudio (n 6800). El estudio DIG excluidos los individuos con niveles de creatinina 3,0 mg / dl (18). La función renal se categorizaron la función renal mediante la estimación de la GFR (ml / min por 1,73 m2) con la modificación simplificada de la dieta en la enfermedad renal en la ecuación TFG 186 (creatinina sérica 1.154) (0.203 años) 1.212 (si es negro) 0,742 (si es mujer) ( 19). Utilizamos las categorizaciones de (30) IRC moderada (30 a 60) y grave que se define por la Fundación Nacional del Riñón (20). En los análisis posteriores, se categorizaron TFG en incrementos de 10 puntos con TFG 50 a 60 como grupo de referencia para evaluar más a fondo la asociación de la TFG y la mortalidad. En primer lugar, se categorizaron de la creatinina sérica en cinco grupos (2,0 mg / dl) para los análisis estadísticos de su asociación con los resultados del estudio. Los resultados del estudio Al igual que en el estudio DIG, el resultado primario de nuestro análisis fue la mortalidad por todas las causas durante el estudio (media de seguimiento, 3 años) (18). También se evaluó el resultado secundario de todas las causas de mortalidad más hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (18). Los investigadores locales en cada sitio clínico, cegados a la asignación del tratamiento los pacientes, determinaron la causa de la hospitalización. Los análisis estadísticos Se compararon las características demográficas de referencia, historial médico, las mediciones clínicas, y el uso de medicación de los participantes en las tres categorías de la TFG estimada, utilizando 2 pruebas para las variables categóricas y el test de rangos de Wilcoxon suma de las variables continuas. Sin ajustar los modelos de riesgos proporcionales de Cox se utilizaron para evaluar la asociación de la TFG y la mortalidad por todas las causas. Para determinar la asociación independiente de la tasa de filtración glomerular con la mortalidad por todas las causas, hemos ajustado por covariables que se creían confundir la asociación entre la función renal y los resultados de la insuficiencia cardíaca, que figuran en la base de estudios previos y el juicio clínico (3,21,22). modelos de riesgos proporcionales multivariable de Cox se llevaron a cabo para cada punto final y ajustar por las características demográficas (edad, género y raza), la historia médica (diabetes anterior, hipertensión, infarto de miocardio y la angina de pecho), la historia de la insuficiencia cardíaca (fracción de eyección, la duración, la causa , clase funcional NYHA, y el índice cardiotorácico), mediciones clínicas al inicio del estudio (índice de masa corporal, la PA sistólica y la frecuencia cardíaca), el uso de fármacos (diuréticos, inhibidores de la ECA enzima convertidora de angiotensina y vasodilatadores), y la aleatorización a la digoxina o placebo. Para todos los modelos de riesgos proporcionales, se verificó la hipótesis de riesgos proporcionales mediante inspección visual y por parcelas log-log. Comenzamos nuestro análisis mediante la realización de análisis multivariante para comparar el riesgo de resultados adversos entre los participantes con 70 y TFG especificada TFG 50 a 60 como grupo de referencia. En segundo lugar, se utilizó un procedimiento de spline lineal por tramos para determinar si la asociación de la TFG y la mortalidad fue significativamente diferente por encima y por debajo de un cierto punto de corte y si la asociación de la TFG y la mortalidad se mantuvo significativa por encima del punto de corte designado. Estos análisis se repitieron spline lineales de los puntos de la TFG de corte de 30, 40, 50, 60, y 70. La asociación de la función renal con la mortalidad y la muerte o la hospitalización por insuficiencia cardíaca también se evaluó utilizando los niveles de creatinina en suero para representar la función renal con las categorías de creatinina mencionado anteriormente. Además, se evaluó si un umbral podría caracterizar la asociación de creatinina con la mortalidad insuficiencia cardíaca, utilizando el enfoque de spline lineal descrito anteriormente y los puntos de la prueba de corte a intervalos de 0,1 mg / dl 1,1 a 1,7 mg / dl. Función renal y el tratamiento con digoxina Se evaluaron los resultados de los participantes que fueron asignados al azar a la digoxina en comparación con placebo, los pacientes estratificados por la TFG (30) al inicio del estudio. Se realizó análisis multivariado para determinar si el efecto de la digoxina en comparación con placebo variar sobre la base de la función renal del paciente, ajustando por, historia demográfica médica, historia insuficiencia cardíaca, y las variables de medicamento antes mencionado. Hemos probado formalmente las variaciones en la eficacia digoxina usando un término de interacción función digoxinrenal en los modelos de riesgos proporcionales de Cox para cada punto final. Repetimos estos análisis de subgrupos sobre la base de la creatinina sérica. Los análisis se realizaron utilizando el software SAS versión 8.0 (SAS Institute, Cary, NC). El análisis de la base de datos de prueba DIG fue aprobado por el Comité de Investigación de la Escuela de Medicina de la Universidad de Yale humano. Resultados Entre los 6800 participantes en el estudio DIG, 3643 habían estimado la TFG 30, mientras que el uso de inhibidores de la ECA fue menor en este grupo (Tabla 1). Tabla 1. Características de los participantes de la TFG estimada en el ensayo de intervención Grupo Digitalis un riesgo de mortalidad fue mayor en los pacientes con niveles más bajos de FG basal sin embargo, el riesgo parecía aumentar drásticamente por debajo de una tasa de filtración glomerular de 50 (Figura 1). El uso de nuestras categorizaciones a priori de la tasa de filtración glomerular, se encontró que el riesgo de mortalidad anual aumentó a medida que disminuyó la TFG: 10 el riesgo de mortalidad anual en pacientes con FG Figura 2). Figura 1. La proporción de participantes que murieron durante el seguimiento del estudio DIG se presentan por nivel de tasa de filtración glomerular estimada. Figura 2. Los riesgos relativos ajustados para incrementos de 10 puntos en la tasa de filtración glomerular se comparan con un grupo de referencia de la TFG 50 a 60 ml / min por 1,73 m 2. El riesgo de mortalidad parece aumentar por debajo de un umbral de TFG aproximado de 50 ml / min por 1,73 m 2. En los análisis utilizando splines lineales a trozos, los modelos probados por separado TFG puntos de corte de 30, 40, 50, 60 y 70. La asociación del FG con la mortalidad fue estadísticamente significativa por encima de los puntos de corte de 30 (relación de riesgo de recursos humanos, 1.06 por 10 ml / min 95 CI, 01/03 a 01/08 P 0,001 para cada comparación). bruta de mortalidad por todas las causas también fue mayor para los pacientes con altos niveles de creatinina (Figura 3) riesgos anuales de mortalidad fueron el 9 de creatinina 1,0 mg / dl en el análisis ajustado. Cuando se repitió el enfoque spline lineal por tramos para el análisis de creatinina, encontramos que el término spline no fue estadísticamente significativa para cualquier punto de corte de 1,1 y 1,7 mg / dl. Por lo tanto, estos análisis no rechazaron la hipótesis de que la asociación de creatinina con la mortalidad se clasifica y continuo en toda la gama de los niveles de creatinina evaluado. Figura 3. La proporción de participantes que murieron durante el seguimiento del juicio Grupo de Intervención de la digital se presentan por nivel de la medición basal de creatinina. El efecto de la digoxina en la mortalidad por todas las causas y el combinado de mortalidad por todas las causas, más hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca fue similar en todos los subgrupos de GFR (Tabla 3). Las estimaciones puntuales para todas las causas de los resultados de mortalidad varió sólo de 0,93 (TFG 30 fueron tratados con la dosis media más baja de digoxina al comienzo del ensayo DIG, sus niveles de digoxina en suero eran 50 mayor que los participantes con función renal normal 1 mes después de la aleatorización ( Tabla 4). Tabla 3. efecto de digoxina en comparación con el placebo en los resultados clínicos de insuficiencia cardíaca por la función renal el efecto de la digoxina fue similar entre los pacientes en los inferiores tres categorías de los niveles de creatinina en suero, pero parecía beneficioso en el pequeño subgrupo con los más altos niveles de creatinina (2,0 mg / dl), en contra de nuestra hipótesis especificado previamente (Tabla 3). los pacientes con los niveles de creatinina más altas fueron tratados con las dosis más bajas de digoxina, pero tenía las más altas concentraciones de digoxina en suero (Tabla 4). función Discusión renal se asocia fuertemente con la mortalidad y la insuficiencia cardíaca hospitalizaciones en pacientes estables con insuficiencia cardiaca y fueron incluidos en el estudio DIG. sin embargo, la asociación de la TFG con la mortalidad no fue lineal y se clasificaron sino más bien fuerte aumento, pasando por debajo de un umbral de TFG aproximado de 50. a pesar de que estos resultados son consistentes con estudios previos que ya sea dichotomized o categorizadas función renal (47), nuestro análisis se extiende el conocimiento actual mediante la caracterización en profundidad la relación de la función renal con resultados insuficiencia cardíaca. Por lo tanto, nuestro estudio tanto refuerza la importancia de la función renal como factor pronóstico para los pacientes con insuficiencia cardíaca (810,2325) y caracteriza la población de pacientes con insuficiencia cardiaca y renal, mayor riesgo para futuros estudios de intervención para apuntar. Hay varias explicaciones posibles de por qué la disfunción renal tiene una fuerte asociación con resultados adversos con insuficiencia cardiaca por debajo de un umbral de TFG aproximado de 50. Ciertos factores de riesgo de mortalidad por insuficiencia cardíaca se incrementan en las personas con este nivel de disfunción renal, que pueden contribuir a su mayor el riesgo de mortalidad. Los niveles de hemoglobina parecen disminuir por debajo de una tasa de filtración glomerular de 60, y la prevalencia de la anemia aumenta sustancialmente por debajo de una tasa de filtración glomerular de 45 (26). A medida que la anemia puede ser un predictor de resultados adversos en el contexto de la insuficiencia cardíaca, podría mediar en la asociación del FG con la mortalidad (27,28). Otra posible mediador para el efecto de la disfunción renal en la mortalidad insuficiencia cardíaca es la inflamación, como grandes elevaciones de los marcadores inflamatorios, incluyendo proteína C reactiva, fibrinógeno, y IL-6, se han reportado en personas con FG 40 (11) y son también asociado con la mortalidad insuficiencia cardíaca (29,30). La disfunción renal también se asocia con la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, que a su vez tiene efectos nocivos mediante la promoción de la progresión tanto de insuficiencia cardíaca y de la enfermedad renal (31). Por desgracia, el estudio DIG no midió los niveles de hemoglobina, la renina, angiotensina, o marcadores de inflamación, por lo que no se puede determinar su contribución a los resultados adversos de los participantes con disfunción renal en este estudio. los pacientes con insuficiencia cardíaca también pueden llegar a ser progresivamente resistentes a la terapia con diuréticos como la función renal se deteriora, lo que puede provocar la sobrecarga de volumen, empeoramiento de los síntomas, y la morbilidad adicional (3234). Por último, la disfunción renal es un importante predictor de resultados cardiovasculares ateroscleróticas adversos, que pueden haber contribuido a su asociación con la mortalidad en este estudio de mecanismos trombóticos que pueden no estar relacionados directamente con la insuficiencia cardíaca (3538). Un hallazgo adicional importante de este estudio fue que el efecto de la digoxina en los resultados de insuficiencia cardiaca no varió significativamente en relación al valor basal de la función renal. Aunque la digoxina exhibe un efecto similar en todas las categorías de TFG, todavía hay razones suficientes para el uso de digoxina con precaución en personas con insuficiencia cardíaca y la reducción de la TFG. El aclaramiento de digoxina varía linealmente con la función renal, por lo que es probable que sea mayor en personas con disfunción renal (12,13) ​​el riesgo de toxicidad por digoxina. Este riesgo puede haber sido subestimado en el ensayo DIG, como resultado del algoritmo de prescripción cuidado y la exclusión de los pacientes con creatinina 3,0 mg / dl. Los médicos deben tomar la decisión de si se debe utilizar la digoxina en pacientes con insuficiencia cardíaca con disfunción renal en el contexto de los resultados nulos globales del estudio DIG y el aumento de las concentraciones séricas de digoxina en pacientes con disfunción renal en este estudio a pesar de ensayos DIG algoritmo de dosificación renal . Si se utiliza el tratamiento con digoxina en pacientes con insuficiencia cardiaca y la disfunción renal, a continuación, un enfoque razonable podría ser limitar la dosis diaria de digoxina a 0,125 mg o menos (25). Nuestros resultados proporcionan pruebas convincentes de la necesidad de considerar explícitamente la función renal en el cuidado de pacientes con insuficiencia cardíaca y en los estudios de investigación clínica de la terapéutica con insuficiencia cardiaca. Para determinar el pronóstico de un paciente con insuficiencia cardíaca, una TFG 50 deben integrarse con otros factores pronósticos importantes, que a grandes rasgos incluyen factores demográficos, características del ventrículo izquierdo (fracción de eyección, hipertrofia, diámetro de fin de sístole), el estado funcional del paciente ( NYHA clase, capacidad de oxígeno, la tolerancia al ejercicio, y los niveles de calidad de vida), y bioquímicos mediciones (suero de sodio, marcadores inflamatorios, y péptido natriurético tipo B) (3,4,7,21,22,29,30,39, 40). Debido a que tienen un peor pronóstico, los pacientes con insuficiencia cardíaca con IRC deben ser tratados agresivamente con medicamentos que tienen una relación favorable riesgo / beneficio (por ejemplo, beta-bloqueantes. Inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de la angiotensina /) (25), mientras que los riesgos y beneficios de la invasivo procedimientos y terapias quirúrgicas se deben sopesar cuidadosamente. futuros ensayos de intervención de ambos tratamientos médicos y quirúrgicos en pacientes con insuficiencia cardíaca deben asegurar una adecuada representación de los sujetos con reducción de la TFG, y se necesitan urgentemente terapias futuras para mejorar los resultados de los pacientes con estas morbilidades combinados. Este estudio tiene varias limitaciones a considerar, incluyendo nuestra dependencia de las medidas imprecisas de la función renal. los niveles de creatinina en suero son medidas pobres de la función renal y pueden ser particularmente inexacta en el contexto de la insuficiencia cardíaca (41). Se utilizó la modificación de la dieta en la ecuación enfermedad renal para estimar la TFG, ya que se ha encontrado para predecir la TFG bien en ciertas poblaciones, a pesar de que no se ha validado en pacientes con insuficiencia cardíaca (19). Además, se dispuso de medidas sólo se basales de creatinina, que pueden no reflejar la función renal durante todo el juicio, a pesar de las variaciones aleatorias en los niveles de creatinina en suero deberían haber sesgado los resultados hacia la subestimación de la asociación entre la disfunción renal y los resultados. Aunque nuestra spline análisis indicaron un umbral de riesgo de 50, los pacientes con FG estimado de 50 a 70 pueden, sin duda, un mayor riesgo en comparación con los pacientes en los niveles de GFR más altas. Por otra parte, los pacientes con un nivel de creatinina de 3,0 mg / dl fueron excluidos del estudio DIG, la evaluación de la importancia pronóstica de la disfunción renal más grave se opone. Asimismo, no tenemos la energía adecuada para llevar a cabo nuestros análisis del efecto de la digoxina en todos los subgrupos de la función renal por separado para hombres y mujeres, que puede ser importante dado un estudio anterior que encontró que el efecto de la digoxina sobre la mortalidad fue diferente entre hombres y mujeres ( 42). En conclusión, nos encontramos en el contexto de la insuficiencia cardíaca una fuerte asociación entre la disfunción renal y la mortalidad que parecía estar limitado a los participantes una tasa de filtración glomerular estimada 50. La eficacia de la digoxina, como dosificado en el estudio DIG, en los resultados de insuficiencia cardíaca no se parecen diferir por categoría de la función renal. Se necesitan estrategias eficaces y seguros para reducir la morbilidad de los pacientes con insuficiencia cardiaca y disfunción renal. ensayos clínicos de insuficiencia cardíaca futuros deben inscribirse una proporción representativa de sujetos con FG reducido y deben informar de los resultados específicos de este subgrupo de alto riesgo. Agradecimientos Michael Shlipak es apoyada por la Federación Americana de Investigación del Envejecimiento y el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (Programa de Becarios Beeson Pablo) y la Fundación Robert Wood Johnson (Generalista Programa Facultad estudiosos). El estudio de las notas al pie Digitalis Investigation Group (DIG) se llevó a cabo y apoyada por el Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y la Sangre (NHLBI), en colaboración con los investigadores DIG. Este manuscrito no fue preparado en colaboración con investigadores de la excavación y no refleja necesariamente las opiniones o puntos de vista de la DIG o el NHLBI. 2004 American Society of Nephrology Referencias Levey AS, Coresh J, Balk E, Kausz AT, Levin A, Steffes MW, Hogg RJ, Perrone RD, Lau J, Eknoyan G: Nacional del Riñón guías de práctica Fundación para la enfermedad renal crónica: evaluación, clasificación, y la estratificación. Ann Intern Med Al-Ahmad A, 139. 137 147 2003 Rand WM, Manjunath G, Konstam MA, Salem DN, Levey AS, Sarnak MJ: Disminución de la función renal y anemia como factores de riesgo de mortalidad en pacientes con disfunción ventricular izquierda. 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